Introducción
Alcanzar un buen control de la enfermedad local en pacientes con neoplasias sólidas, representa un desafío para todo oncólogo veterinario. En algunas ocasiones, a consecuencia de referencias tardías (pacientes en estadios avanzados), tumores de crecimiento rápido o tumores en localizaciones determinadas, no es posible alcanzar un buen control de la enfermedad local mediante cirugía, y se requiere de un abordaje multimodal. Las terapias adyuvantes más usadas en oncología veterinaria son la quimioterapia, la radioterapia (RT), la electroqumioterapia (ECT) o la combinación de dichos tratamientos.
La quimioterapia puede ser utilizada de manera neoadyuvante para reducir el volumen tumoral antes de una potencial cirugía citoreductiva, o de manera adyuvante, para disminuir el riesgo de recidiva local y/o metástasis tras de la intervención. La RT se considera el tratamiento más eficaz para prevención de recidivas después operar tumores sólidos o como opción paliativa en tumores inoperables.1 Sin embargo, siguen existiendo limitaciones logísticas y económicas en nuestro país y es un alternativa poco realista para muchos propietarios.
La ECT ha sido investigada muy activamente durante los últimos años como método adicional para el control local de tumores sólidos, demostrando buenas respuestas y pocos efectos secundarios asociados.1 Esta opción de tratamiento, se está convirtiendo en una práctica habitual en la comunidad veterinaria por su fácil administración, efectividad, baja morbilidad y costes relativamente bajos.
Aspectos técnicos de la ECT
La electroquimioterapia (ECT) es un tratamiento que combina una dosis baja de un determinado fármaco quimioterapéutico y pulsos eléctricos (electroporación) aplicados directamente sobre las células cancerígenas mediante un electrodo. De esta forma, la membrana celular se vuelve permeable de forma transitoria, formándose poros por los que penetra el fármaco (previamente administrado por vía intravenosa o local) al interior de la célula, con una concentración de hasta 1000 veces mayor que la alcanzada sin la aplicación de los pulsos eléctricos. La longitud, el número y la forma de los pulsos son factores clave para una electroporación exitosa.1 Actualmente, existen varios modelos en el mercado diseñados específicamente para tratar cáncer en animales de compañía.
Agentes quimioterápicos más usados en ECT veterinaria
Bleomicina
La mayoría de protocolos de ECT en veterinaria incluyen la bleomicina en combinación con los pulsos eléctricos.1,2 Se trata de una droga lipofóbica que usa los receptores proteicos para penetrar la membrana celular, por lo tanto, la integración es lenta y limitada condiciones normales. La pérdida de este receptor de membrana es el principal mecanismo de resistencia de las células tumorales frente a la bleomicina.1,2 Una manera de superar este obstáculo es permeabilizar la membrana con el uso de pulsos eléctricos.
La Bleomicina se clasifica como un antibiótico antitumoral. Los antibióticos antitumorales están hechos con productos naturales producidos por especies del hongo Estreptomices. Estos fármacos actúan durante múltiples fases del ciclo celular y se consideran específicos al ciclo celular. El mecanismo de acción de la bleomicina es la fragmentación del ADN lo que inhibe la división celular, crecimiento y síntesis de ADN. Cuando la bleomicina se usa en combinación con la ECT, el número de lesiones de ADN aumenta dramáticamente lo que conduce las células a la apoptosis.1,2 Sin aplicar pulsos eléctricos, la bleomicina se considera un fármaco poco nocivo y sin efectos secundarios destacables.
Cisplatino
El cisplatino y sus análogos interactúan con las células cancerosas a través de la unión con bases de ADN, que conduce al cross-linking del ADN provocando un efecto citotóxico. La electroporación mejora el paso transmembrana de este fármaco aumentando también el daño celular. El cisplatino no debe usarse en gatos ya que se asocia a toxicidad pulmonar grave. Sin embargo, la ECT ha permitido su uso tópico en estos pacientes. Actualmente, el cisplatino supone el segundo fármaco más usado en ECT veterinaria (principalmente intralesional). Cuando se administra de manera intravenosa en perros, presenta una alta toxicidad renal y digestiva, y ha caído en desuso durante los últimos años.
Protocolos de ECT en oncología veterinaria
En veterinaria, la ECT se puede usar de manera paliativa, adyuvante o neoadyuvante y se puede administrar a nivel intraoperatorio. Es un procedimiento rápido (menos de 15 minutos) que se aplica bajo anestesia general, aplicando el agente quimioterapéutico por vía intravenosa y/o local. En algunos casos, son necesarios dos tratamientos separados un par de semanas.
Como norma general, la bleomicina se administra de forma intravenosa a 20-30 mg/m2 o 15000 UI/m2 unos 5 minutos antes de aplicar los pulsos eléctricos. El cisplatino, por su parte, se aplica de manera intralesional a 0,5-1 mg/mm3. En caso de usar la bleomicina de manera local, se recomienda una dosis de 1,5 mg/m3.1,2 La combinación de estos dos fármacos se ha usado con buenos resultados.
Los protocolos de permeabilización pueden variar en términos de formas eléctricas, voltaje, amperaje, frecuencia y duración entre pulsos. El voltaje de trabajo oscila entre los 800-1300 V según el tipo y localización del tumor.
Efectos secundarios y complicaciones de la ECT
La mayoría de pacientes toleran muy bien el tratamiento sin necesidad de terapia analgesica. Como se trata de un tratamiento local, no se producen efectos adversos sistémicos. Como efectos locales, están descritos la inflamación y/o eritema de la zona tratada que causa picor e incomodidad. En carcinomas de células escamosas de plano nasal con afectación bilateral, se puede obstruir el flujo de aire a nivel de las narinas durante unos días, y a veces se requiere de la colocación de stents para mejorar el flujo de aire. En algunos casos, también es recomendable la colocación de un tubo de esofagostomía si los pacientes presentan aversión a la comida.
También está descrita la aparición de necrosis local, que se suele manejar con desbridamiento y cicatrización por segunda intención, hasta que el tejido sano reemplace completamente el tejido dañado. Después de la aplicación de la ECT, aparece una lesión costrosa de mayor tamaño a la inicial que posteriormente cae o se tiene, a veces, que retirar quirúrgicamente. En la base, se formará tejido sano epitelial.
Aplicaciones clínicas de la ECT:
La ECT se usa más frecuentemente en tumores cutáneos y subcutáneos. Se pueden tratar lesiones primarias y metastásicas. Los tumores donde hay evidencia que la ECT puede ser
eficaz son los siguientes:
Carcinoma de células escamosas facial felino (plano nasal, párpados y cabeza)
Se trata de tumores inducidos por la radiación solar y se observan de manera frecuente en gatos de capa blanca. Generalmente, estos pacientes se presentan estadios muy avanzados lo que descarta un abordaje quirúrgico radical. La radioterapia ha demostrado ser un tratamiento eficaz frente estos tumores.3 La ECT supone una muy buena alternativa para tratar estas neoplasias incluso en lesiones muy extensas y desafiantes, que no serían abordables mediante RT (párpados y lesiones pericoulares principalmente).
Un estudio con pacientes felinos con CCE en estadíos avanzados de la cabeza y el cuello, tratados con bleomicina sistémica potenciada por ECT, mostró una gran eficacia frente al grupo control (gatos tratados con bleomicina sola). La mediana de los tiempos hasta la
progresión fue de 30,5 y 3,9 meses, respectivamente.
Tumores perianales caninos
Los tumores de glándulas hepatoides, especialmente los adenomas, son muy sensibles a la ECT.1 En tumores muy extensos o de presentación multifocal, que no remiten tras la castración, la ECT está muy indicada. Una revisión con 12 casos tratados con cisplatino intralesional y ECT, reportó una respuesta general del 82% con un 41% de pacientes logrando una remisión completa.5 Respuestas del 91% con remisiones completas en el 83% de los casos también han sido demostradas con el uso de la bleomicina y ECT.6 En tumores de saco anal infiltrativos, la ECT de lecho quirúrgico puede estar indicada para reducir el riesgo de recidiva local. La RT ha demostrado ser muy eficaz en setting macroscópico y microscópico frente estos tumores, y además, se pueden irradiar los linfonodos regionales centinela.
Sarcomas de tejidos blandos
En general, los sarcomas de tejidos blandos (STB) presentan respuestas pobres a la ECT y las remisiones completas son muy anecdóticas. Sin embargo, varios estudios han demostrado beneficio clínico cuando se usa de manera adyuvante a la cirugía tanto en perros como en gatos. En STS recidivantes en extremidades distales, un manejo de herida abierta con ECT intraoperatoria, representa una alternativa muy eficaz cuando la RT no es una opción o antes de valorar abordajes más radicales.
Tumores de células redondas (mastocitomas, plasmocitomas y linfomas cutáneos localizados)
Varios estudios han demostrado que la ECT es una técnica efectiva frente los mastocitomas cutáneos. Sin embargo, la cirugía y la RT se consideran los tratamientos de elección para
estos tumores.
Se dispone de poca información respecto la eficacia de la ECT frente a los plasmocitomas y los linfomas cutáneos localizados. Siempre que la cirugía sea posible, el abordaje quirúrgico se considera la opción preferente. Si la cirugía no es una opción, la ECT se podría valorar como una alternativa potencialmente eficaz.
